미래창조과학부는 국내 연구진이 패혈증의 원인 물질인 박테리아 내독소가 우리 몸 안에서 어떻게 인식되고 전달되는지를 밝힘으로써 박테리아 내독소에 의한 선천성 면역반응의 활성화 메커니즘을 처음으로 규명했다고 밝혔다.

패혈증은 감염에 의해서 과도하게 활성화된 면역반응에 따른 전신성 염증반응 증후군으로 주요 원인물질이 박테리아 내독소이다. 박테리아 내독소가 생체 내 단백질로 전달되는 분자메커니즘을 밝혀냄으로써 내독소가 전달되는 길목을 차단해 패혈증을 치료할 수 있는 새로운 가능성이 제시됐다.
그람 음성균 세포외막에 존재하는 내독소는 생체 내 LBP, CD14 단백질을 통해 면역세포 표면의 세포수용체 TLR4-MD2로 전달돼 선천성 면역 반응을 활성화시키는 것으로 알려져 있었다.

감염에 의한 혈액 내 내독소 다량 유입은 고열, 혈압저하, 장기손상 등 과도한 염증반응의 결과인 패혈증으로 이어질 수 있지만, 내독소 인식 및 전달과 관련된 구체적인 분자 메커니즘이 밝혀져 있지 않아 패혈증 치료제 개발에 한계가 있었다.

단분자 형광기법과 바이오 투과전자현미경을 활용해 마이셀(Micelle) 형태로 존재하는 내독소 표면에 막대 모양의 LBP가 결합해 내독소를 인식하고, 여기에 CD14가 빠르게 결합해 내독소 한 분자를 가져간 후 면역세포 수용체인 TLR4-MD2와의 상호결합을 통해 건네주는 내독소 인식 및 전달메커니즘을 총체적으로 보여주었다.

박테리아 내독소와 정제된 LBP 단백질을 혼합해 바이오투과전자현미경으로 사진을 찍은 후 각각의 분자의 모양을 컴퓨터를 활용한 이미지 프로세싱을 통해 분석함으로써 내독소와 결합한 LBP 단백질 구조를 최초로 규명했다. 특히 막대모양의 LBP 단백질이 그들의 N-도메인 끝을 통해 내독소 마이셀 표면에 결합함으로써 박테리아 내독소만을 특이적으로 인식하는 것을 발견했다.

연구팀은 박테리아 내독소에 형광을 부착시킨 후 내독소 항체를 활용해 유리슬라이드 표면에 코팅시키고, LBP, CD14, TLR4-MD2 단백질들을 흘려 주면서 박테리아 내독소, LBP, CD14, TLR4-MD2 분자 하나하나의 동적인 움직임을 실시간으로 관찰하는 단분자 형광 시스템을 최초로 구축했다. 이를 통해 박테리아 내독소 표면에 결합한 LBP 단백질로부터 CD14 단백질이 내독소 한 분자만을 반복적으로 가져간 후 빠르게 TLR4-MD2로 전달함으로써 선천성 면역의 세포신호전달을 활성화시키는 분자메커니즘을 최초로 규명했다.

또한 쥐의 면역세포인 수지상세포를 활용해 첨단 생물물리학적인 기법을 통해 제시한 분자메커니즘이 생체 내에서 내독소를 인식해 면역반응을 유발하는 핵심 메커니즘을 검증했다.

이렇게 기존의 실험방법으로 접근이 어려웠던 LBP, CD14, TLR4-MD2 단백질들 간의 동적인 상호작용을 최신 첨단 실험기법을 통해 분자수준에서 규명함으로써 생체 내 내독소 인식 및 전달메커니즘을 규명했다.

연구 방법 및 결과는 박테리아 감염에 의한 선천성 면역 연구에 새로운 방향을 제시할 것이며 특히 이 연구에서 규명한 분자적, 구조적 지식들은 패혈증 발병메커니즘 연구 및 치료제 개발에 적극 활용될 수 있을 것으로 기대된다.